华东理工大学刘润辉教授课题组Angew：羧酸盐作为一类引发剂可实现超快速NCA开环聚合制备多肽聚合物

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多肽聚合物作为天然蛋白和多肽的模拟物，具有广泛的生物学功能和应用，是一类重要的生物医药材料。伯胺引发的N-羧基内酸酐 (N-carboxyanhydrides, NCAs) 开环聚合是合成多肽聚合物的经典聚合方法，然而，这一经典聚合方法需经过额外的脱羧步骤才能生成伯胺链增长反应活性中心，大大减慢了聚合速度。另外，对水分敏感一直是常规NCA聚合的严峻挑战。因此，研究NCA聚合新策略对多肽聚合物的制备及相应生物功能研究具有重要意义。

华东理工大学刘润辉教授课题组在前期研究中发现，以六甲基二硅基胺基锂 (LiHMDS) 可引发水分不敏感的超快速NCA开环聚合，摆脱手套箱限制，可在敞口容器中制备多肽聚合物 (Nat. Commun. 2018, 9, 5297)。该课题组近期发展了一种超快速NCA开环聚合制备多肽聚合物的新策略，发现羧酸盐 (Tetraalkylammonium Carboxylate) 可作为一类新的引发剂，引发超快速NCA聚合，实现高效便捷制备多肽聚合物 (图1)。该研究成果以“Superfast and Water-Insensitive Polymerization on α-Amino Acid N-Carboxyanhydrides to Prepare Polypeptides using Tetraalkylammonium Carboxylate as the Initiator”为题发表在国际著名期刊Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.202103540)。

图1. 传统伯胺和四烷基铵羧酸盐引发的NCA聚合

在这项研究中，当使用四丁基苯甲酸铵 (TBBA) 和正己胺分别作为NCA聚合引发剂时，聚合速度显示了巨大差异。原位傅里叶变换红外 (FT-IR) 光谱观察到TBBA引发聚合反应在5分钟内实现NCA单体完全转化。动力学研究表明，相同条件下TBBA的聚合速率是正己胺的700倍以上 (k_p[I] 51.67 h^-1 vs 0.07 h^-1)。核磁共振氢谱以及MALDI-TOF质谱分析进一步表征了获得聚合物的端基结构 (图2)。

图2. 敞口环境下四烷基铵羧酸盐引发NCA聚合动力学研究及获得多肽聚合物的表征

特别的是，四烷基铵羧酸盐引发NCA开环聚合符合活性聚合特征，在敞口环境下可快速引发NCA共聚，实现方便制备具有至少15个嵌段单元的多嵌段共聚物。作者以获得的两亲性嵌段共聚物PBLL₂₄-b-PBLG₂₅为例，展示了这一超快速NCA聚合所得多肽聚合物的自组装特性，以及组装体优异的体外抗耐药菌效果 (图3)。

图3. 四烷基铵羧酸盐引发多嵌段共聚及组装体抗耐药菌效果

此外，该策略可避免繁琐的单体纯化步骤，即使在水相环境中使用未提纯NCA单体也可以实现超快速聚合，还可在水相环境中合成两亲性多肽聚合物并原位自组装成纳米颗粒 (图4)。因此，这一超快速NCA开环聚合新策略在多肽聚合物功能探索和应用方面具有巨大潜力。

图4. 水相环境中四烷基铵羧酸盐引发的NCA聚合

实验及理论计算 (DFT) 研究表明，四烷基铵羧酸盐引发NCA超快速聚合的突出优势可能是由于两个原因：1) 利用末端四烷基氨基甲酸铵作为反应中心，采用“协同加成和脱羧”机制进行链增长；2) 四烷基铵阳离子增加羧酸盐的溶解度促进聚合，稳定氨基甲酸根阴离子 (图5)。

图5. 链引发及链增长阶段DFT 计算

在该工作中，刘润辉教授团队发现羧酸盐可作为一类NCA聚合引发剂，实现了NCA聚合引体系的突破，建立了超快速聚合和高效便捷制备多肽聚合物的新聚合体系，有望推动多肽聚合物在生物材料等多个领域的探索和发展。

华东理工大学武月铭博士是该论文的第一作者，刘润辉教授是通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部等基金的资助。

论文链接: 

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202103540

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